La participación de las
plaquetas en el proceso de la hemostasis es fundamental. Las reacciones en las
que participan son: 1) adhesión a la pared o a la zona lesionada del vaso; 2)
extensión de la plaqueta sobre la superficie endotelial expuesta; 3) secreción
del contenido granular de las plaquetas; 4) formación de un agregado o masas de
plaquetas; 5) y aceleración de la coagulación plasmática. El resultado es la formación de una red de
fibrina que refuerza el lábil tapón de plaquetas. Posteriormente, la fibrina
formada se retrae a un volumen pequeño, proceso que es dependiente de la
plaqueta .
HEMOSTASIA PRIMARIA
Adhesión plaquetaria
El proceso de adhesión
comprende el transporte por difusión de las plaquetas hacia la superficie
reactiva y la interacción de los receptores de la membrana plaquetaria con sus
ligandos en las estructuras de la pared lesionada. Entre las proteínas
adhesivas de la matriz se incluyen el colágeno, la fibronectina, el factor de
von Willebrand, la laminina, la vitronectina y la tromboespandina. Los
receptores descritos en la membrana de la plaqueta (de tipo glicoproteína) y
sus ligandos extracelulares que pueden mediar la adhesión.
Las plaquetas no se adhieren
a las células vasculares endoteliales normales, pero en áreas de disrupción
endotelial sí lo hacen a varios componentes del tejido conectivo subendotelial . En los segundos siguientes a la lesión, las plaquetas se adhieren a las
fibrillas de colágena del subendotelio vascular a través de un receptor de la
colágena especifico para las plaquetas y presente en su estructura terciaria.
Dicho receptor es la glicoproteína Ia/IIa. Esta interacción está estabilizada
por el factor von Willebrand (vW), una
glicoproteína adhesiva que permite a las plaquetas permanecer unidas a la pared
del vaso a pesar de las elevadas fuerzas tangenciales que se generan en el
interior de la luz vascular como consecuencia de altas velocidades de
cizalladura. El factor de von Willebrand realiza esta función formando un
enlace entre un receptor plaquetario situado en la glicoproteína Ib/IX y las
fibrillas de colágena subendoteliales .
Por otro lado, el receptor
plaquetario glicoproteína IIb/IIIa (fundamental para la agregación
plaquetaria), también participa en la adhesión plaquetaria, sobre todo en
condiciones de alta velocidad de cizalladura local, ligándose al factor
vW (5). Una vez adheridas al
subendotelio, las plaquetas se extienden sobre la superficie y plaquetas
adicionales aportadas por el flujo sanguíneo se unen, primero a la placa de
plaquetas adheridas y, eventualmente, una a otra formando las masas de
agregados plaquetarios.
Secreción de los
gránulos y agregación plaquetaria
Al igual que ocurre en otras
células, la activación y secreción plaquetaria están reguladas por cambios en
el nivel de nucleótidos cíclicos, por el flujo de entrada de calcio, por la
hidrólisis de los fosfolípidos y por la fosforilación de proteínas
intracelulares críticas.
Entre los agonistas para las
plaquetas que se han estudiado in vitro, los que tienen mayor relevancia
fisiológica parecen ser la trombina, el ADP, la adrenalina, el colágeno, y el
ácido araquidónico. Existen receptores específicos en la superficie de la
plaqueta para cada uno de estos agonistas y dichos receptores están enlazados a
estructuras intracelulares, cuya alteración por los complejos
receptor-agonista, conduce a cambios intracelulares que caracterizan a la
plaqueta activada (6). Un mecanismo común a varios de los agonistas es una elevación
en la concentración plasmática de calcio ionizado.
La unión de agonistas tales
como adrenalina, colágena o trombina a receptores de la superficie de las
plaquetas, activa dos enzimas de la membrana: fosfolipasa C y fosfolipasa A2.
La activación de la fosfolipasa A2
conlleva a la liberación de ácido araquidónico libre que se convierte
por medio de la ciclooxigenasa en endoperóxidos de prostaglandinas, para formar
por último el potente agregante plaquetario tromboxano A2 (TxA2), así como
prostaglandinas estables como la PGD2
que también inhibe la agregación plaquetaria. El TxA2 tiene actividad ionofórica, facilitando el
transporte de calcio a través de las membranas intercelulares, con
redistribución del calcio hacia el citoplasma (7).
La activación de la
fosfolipasa C produce la hidrólisis del fosfolípido de membrana
fosfatidilinositol 4.5 bifosfato (PIP2 ), liberando diacilglicerol (DAG) e
inositoltrifosfato (IP3). El IP3 interviene en el movimiento de calcio dentro
del citosol plaquetario y estimula la fosforilación de las cadenas ligeras de
miosina. Esta última interactúa con la actina para facilitar el movimiento de
los gránulos y el cambio de forma de las plaquetas. El DAG activa la
protein-cinasa C que, a su vez, fosforila una proteína que pudiera servir para
regular la secreción de los gránulos plaquetarios.
Existe, finalmente, un
mecanismo equilibrado que controla la velocidad y la extensión de la activación
plaquetaria. El TxA2 aumenta la
actividad de la fosfolipasa C, que estimula la activación y la secreción
plaquetaria. En cambio, la prostaciclina PGI2 , un producto del ácido
araquidónico de las células endoteliales, inhibe la activación de las plaquetas
mediante la elevación de los niveles intraplaquetarios de AMP cíclico .
El resultado de todos estos
mecanismos de activación tiene tres efectos principales: 1) la secreción del
contenido de los gránulos intracelulares de la plaqueta; 2) la exposición
de receptores de superficie para las proteínas
plasmáticas (particularmente fibrinógeno y factor de vW); y 3) la alteración de
la estructura lipídica de la membrana plaquetaria, que induce la aceleración de
la coagulación plasmática .
Tras la activación, las
plaquetas secretan al plasma su contenido en gránulos. De los lisosomas se
liberan hidrolasas ácidas y una enzima desdobladora de la heparina; de los
gránulos densos se libera calcio, serotonina y adenosín difosfato (ADP); y de
los gránulos alfa se libera fibrinógeno, factor de vW, kininógeno de alto peso
molecular, fibronectina, alfa1-antitripsina, beta-tromboglobulina, factor
plaquetario 4 y factor de crecimiento derivado de las plaquetas. La
centralización de estos gránulos tras estimulación de la plaqueta produce la
activación del aparato contráctil de la plaqueta. En presencia de niveles altos
de calcio citoplasmático esta centralización lleva a la fusión de las membranas
granulares con las membranas de los canalículos intracelulares y a la secreción
externa del contenido de los gránulos. Las plaquetas activadas se unen entre sí
mediante fibrinógeno, a través de los receptores de glicoproteína IIb/IIIa,
fijando plaquetas adyacentes y formando un trombo hemostático.
El nivel de ADP, serotonina
y TxA2 junto con la presencia de trombina y colágeno, contribuyen a la
activación de plaquetas vecinas por tres vías metabólicas (9). La primera vía
metabólica es dependiente de ADP y la serotonina, liberados de los gránulos densos.
Además, el ADP es liberado de los hematíes durante su lisis en condiciones de
alto flujo turbulento. Estos compuestos actúan como potentes inductores de la
agregación plaquetaria al promover lugares de unión plaquetarios (glicoproteína
IIb/IIIa) para el fibrinógeno y factor de vW, paso esencial en el proceso de la
agregación.
La segunda vía dependiente
de la liberación de TxA2 es a través de la ciclooxigenasa y de la
tromboxano-sintetasa, al actuar respectivamente en el ácido araquidónico y en
los endoperóxidos cíclicos. El TxA2 promueve la movilización de calcio
intracelular y también cambios en la estructura de la glicoproteína IIb/IIIa,
que llevan a la exposición de lugares de unión al fibrinógeno previamente
ocultos (10). El TxA2 no sólo es un potente agregante plaquetario, sino que
también induce vasoconstricción. Además, la ciclooxigenasa actúa a nivel del
ácido araquidónico endotelial y en la PGG2 derivada del ácido araquidónico
plaquetario, formando prostaciclina, que es una inhibidora potente de la
agregación plaquetaria al elevar los niveles de AMPc intraplaquetario y reducir
la movilización de calcio.
La tercera vía de la
activación plaquetaria está mediada por la colágena y la trombina, las cuales
pueden directamente estimular la liberación de factor de activación
plaquetaria, favoreciendo la interacción de fibrinógeno y factor von Willebrand
con el receptor glicoproteína IIb/IIIa. Durante la ruptura de una placa
ateroesclerótica, la trombina y el colágeno expuesto pueden ser más importantes
en promover agregación plaquetaria que las bajas concentraciones fisiológicas
de ADP y TxA2. Esto puede explicar parcialmente por qué ocurre trombosis
incluso en pacientes tratados con antiagregantes plaquetarios .
- HEMOSTASIA SECUNDARIA
Activación del
sistema de coagulación y formación del trombo
La lesión en la pared del
vaso, como ocurre en la rotura de una placa de aterosclerosis, conduce no sólo
a la adhesión plaquetaria a la superficie expuesta y a la consiguiente
agregación plaquetaria, sino también a una marcada activación de la coagulación
tanto por la vía intrínseca como extrínseca, formándose trombina, la cual,
además de ser un potente activador plaquetario, cataliza la formación de
fibrinógeno a fibrina y promueve su polimerización. De esta forma, el
crecimiento de la masa trombótica compuesta de plaquetas, fibrina y eritrocitos
puede oponerse a la fuerza del flujo sanguíneo .
Mientras se está formando el
tapón hemostásico primario, las proteínas plasmáticas de la coagulación se
activan para iniciar la hemostasia secundaria. La vía de la coagulación puede
descomponerse en una serie de reacciones que culminan con la producción de
trombina suficiente como para convertir una pequeña porción de fibrinógeno
plasmático en fibrina. Cada una de las reacciones requiere la formación de un
complejo unido a la superficie, y la conversión de proteínas precursoras
inactivas en proteasas activas mediante una proteolisis limitada, siendo
regulada por cofactores plasmáticos, celulares y calcio .
Existen dos vías distintas
para la activación de la coagulación. La vía intrínseca o de contacto, en la
que tres proteínas plasmáticas (el factor Hageman, un cininógeno de alto peso
molecular y la precalicreina), forman un complejo sobre la colágena del
subendotelio vascular. En la vía extrínseca o del factor tisular, se forma un
complejo entre el factor VII, el calcio y el factor tisular, una lipoproteína
que está en casi todas las membranas celulares y que queda expuesta después de
una lesión celular.
La finalidad de ambas vías
es la activación del factor X, necesaria para la transformación de protrombina
en trombina, precisando también la presencia de calcio, factor V y
fosfolípidos. Aunque la conversión de la protrombina puede tener lugar en
diversas superficies ricas en fosfolípidos, tanto naturales como artificiales,
se acelera varios miles de veces en la superficie de las plaquetas activadas.
La trombina tiene múltiples
funciones en la hemostasia. Aunque su papel principal es la conversión de
fibrinógeno en fibrina, también activa los factores V, VIII y XIII y estimula
la agregación y secreción plaquetarias. Tras la liberación de fibrinopéptidos A
y B de las cadenas alfa y beta del fibrinógeno, la molécula modificada, ahora
denominada monómero de fibrina, se polimeriza en un gel insoluble. El polímero
de fibrina es estabilizado entonces por el enlace cruzado de cadenas
individuales mediante el factor XIII a.
.- Fibrinolisis
fisiológica
La lisis del coágulo y la
reparación del vaso comienzan inmediatamente después de la formación del tapón
hemostático definitivo.
Existen tres activadores
principales del sistema fibrinolítico: fragmentos del factor Hageman, urocinasa
(UK) y activador tisular del plasminógeno (tPA). El tPA, principal activador
fisiológico, difunde desde las células endoteliales y convierte al
plasminógeno, absorbido en el coágulo de fibrina, en plasmina. La plasmina
degrada entonces el polímero de fibrina en fragmentos pequeños que son
eliminados por el sistema de limpieza de los monocitos-macrófagos. Aunque la
plasmina puede degradar también el fibrinógeno, esta reacción permanece
localizada porque 1) el tPA activa el plasminógeno con más eficacia cuando está
absorbido en los coágulos de fibrina, 2) toda la plasmina que penetra en la
circulación es rápidamente unida y neutralizada por el inhibidor alfa2 de la
plasmina, y 3) las células endoteliales liberan un inhibidor del activador de
plasminógeno (PAI 1), que bloquea la acción del tPA .
El sistema plasmático de la
coagulación está estrechamente regulado, de modo que tan sólo una pequeña
cantidad de enzima de la coagulación se convierte en su forma activa. En
consecuencia, el tapón hemostático no se propaga más allá del sitio de la
lesión. La regulación precisa es importante, ya que en un sólo mililitro de
sangre, existe el suficiente potencial coagulativo como para coagular todo el
fibrinógeno corporal en 10 a 15 segundos. La fluidez de la sangre está
mantenida por el propio flujo sanguíneo, que reduce la concentración de
reactantes, la absorción de factores de coagulación en las superficies, y la
presencia de múltiples inhibidores en el plasma. Los inhibidores más
importantes que ayudan a mantener la fluidez de la sangre son la antitrombina,
las proteínas C y S y el inhibidor de la vía del factor tisular.
La descripción precedente de
la coagulación sanguínea implica que el proceso es uniforme en todo el
organismo. De hecho esto no es así y la composición del coágulo sanguíneo varía
según el lugar de la lesión. Los tapones hemostáticos o trombos que se forman
en venas en las que el flujo sanguíneo es lento son muy ricos en fibrina y
hematíes atrapados y contienen relativamente pocas plaquetas. A menudo se
denominan trombos rojos debido a su aspecto en las muestras quirúrgicas y
anatomopatológicas. Los extremos friables de estos trombos rojos, que a menudo
se forman en las venas de las piernas, pueden desprenderse y embolizar a la
circulación pulmonar. Por el contrario, los coágulos que se forman en las
arterias en condiciones de flujo elevado
están compuestos predominantemente por plaquetas y poseen poca fibrina. Estos
trombos blancos pueden desprenderse fácilmente de la pared arterial y embolizar
a lugares distantes, ocasionando isquemia temporal o permanente. Esto es
particularmente frecuente en las circulaciones cerebral y retiniana, y puede
ocasionar disfunción neurológica transitoria (ataques isquémicos transitorios)
con ceguera monocular temporal o apoplejías. Además, la mayoría de los
episodios de infarto de miocardio, se deben a trombos que se forman antes de
que se rompan las placas ateroscleróticas alojadas en las arterias coronarias
enfermas. Es importante recordar que existen pocas diferencias entre los
tapones hemostáticos, que constituyen una respuesta fisiológica a la lesión, y
los trombos patológicos. Para resaltar esta semejanza, la trombosis se describe
a menudo como una coagulación que se produce en el lugar erróneo o en el
momento equivocado .
No hay comentarios:
Publicar un comentario