La acción farmacológica es
el resultado del acoplamiento y de la interacción molecular que
seproduce entre el fármaco y el receptor, esta puede ser de: estimulación,
depresión, inhibición o reemplazo. El efecto farmacológico son
la serie de eventos o modificaciones biofisiológicas
fisiológicas, generalmente visibles, que se producen
en el organismo como consecuencia de
una acción farmacológica.
Mecanismos
de acción farmacológica que pueden tener los fármacos.
1. Específico:
La acción farmacológica específica es producida cuando el fármaco ocupa unreceptor
y estos interacciónan gracias
a su afinidad, selectividad,
eficacia, potencia, sensibilidad, produciendo acciones farmacológicas características.
(Beta bloqueantes)
2. No específico:
La acción farmacológica no es producida por la interacción del
fármaco con el receptor, si no por interacción química o fisiológica (sin la
ocupación de un receptor) entre substancias producidas por el organismo y los
fármacos. (Antiácidos)
Concepto
de receptor y substancias receptivas de acuerdo a las bases moleculares de la
farmacología.
Son
componentes de una célula u organismo que interatúan con un fármaco y que
inician una cadena de fenómenos bioquímicos, produciendo unaacción
farmacológica, que se representa porun efecto farmacológico.
1. Bases
moleculares de la farmacología
El
haberse demostrado que los receptores son
macromoléculas, que actualmente se están logrando
aislar y clasificar, ha contribuido a entender las bases moleculares de la ac-
ción farmacológicas, además se puede diseñar un fármaco de acuerdo al
receptor y a su ne- cesidad terapéutica. Pequeñas modificaciones de
la estructura o configuración química
de un fármaco, pueden alterar substancialmente su
farmacocinética y farmacodinamia.
2. Substancias
receptivas y receptores (macromoléculas)
Son
macromoléculas que tienen una estructura química específica y que interactúan
con diferentes substancias químicas ya sean
endógenas o exógenas produciendo fenómenos
bioquímicos específicos, deestimulación, depresión o inhibición de sus acciones
fisiológicas. Existen 4 clases de
receptores farmacológicos: Proteinas
reguladoras, proteinas transportadoras, proteinas
estructurales y enzimas. La distribución de los
distintos receptores en el organismo esta
determinada genéticamente.
Diferentes
tipos de enlaces químicos de los fármacos con el receptor.
Los
enlaces covalentes son muy fuertes y no reversibles en
condiciones biológicas. Los enlaces electrostáticos varian
desde las uniones relativamente fuertes
entre moléculas con carga iónica permanente (enlaces iónicos),
hasta enlaces de hidrógeno (puentes) más débiles. Los enlaces electrostáticos
son más débiles que los covalentes. Los enlaces hidrófobos son
en extremo débiles, requieren un ajuste preciso del fármaco con el receptor
para que ocurra su acción. Los que se unen por receptores débiles suelen ser más selectivos que
aquellos que se unen por enlaces muy fuertes. Si se desea diseñar un fármaco de
acción corta, altamente selectivo para un receptor en particular, deben
evitarse las substancias que logren enlaces covalentes.
Concepto
de selectividad y sus consecuencias farmacológicas.
La selectividad de
un fármaco implica la capacidad estructural de unirse a un
solo receptor,por lo tanto producir un solo
efecto farmacológico, por desgracia un
mismo medicamentogeneralmente puede
ocupar varios tipos de
receptores y producir
diferentes efectos famacológicos y colaterales. Cuanto mayor
es la selectividad de un fármaco,
es menor el número y variedad de
efectos farmacológicos que produce, por lo tanto menos efectos
colaterales.
Acción
de los fármacos depende de la selectividad de los receptores.
Las
características estructurales fisicoquímicas de los fármacos determinan la avidez con
que un fármaco ocupa un receptor. Con solo modificar su estructura química se
pueden cambiar sus efectos terapéuticos, colaterales y tóxicos de un fármaco.
Concepto
de afinidad.
Es
la capacidad o fácilidad que tiene un fármaco, de
acuerdo a su estructura química, para ocupar un receptor determinado y formar
un complejo fármaco-receptor, le permiteocupar rápida y fácilmente
un mayor número de receptores, desplazando
a las otras substancias de menor afinidad.
Como
los receptores determinan las relaciones cuantitativas entre:
dosis-concentración-acción.
La
cantidad de receptores ocupados esta determinada por la concentración del
fármaco,en el órgano blanco, esta le permite
formar un número adecuado de complejos
fármaco-receptor y producir una acción farmacológica cuantal
o gradual.
Características
fisicoquímicas que deben tener los fármacos para ocupar los receptores.
Peso molecular, configuración química
y carga eléctrica.
Tipos
de acciones se producen al ocuparse los receptores.
Los
fármacos al ocupar los receptores producen dos tipos de acciones: la estimulación de
su acción (agonista), o la inhibición de su acción
(antagonista). La ocupación de un receptor por un antagonista farmacológico
puede ser: competitiva, no competitiva, reversible o irreversible.
Conceptos
de agonistas y antagonistas farmacológicos.
Una
substancia agonista es la que se une al receptor, produciendo
un estímulo del receptor, aumentando sus acciones y efectos.
Una substancia antagonista es la que se une al
receptor noproduciendo una interacción ni acción
farmacológica, anulando las
acciones del agonista exógeno
o endógeno, pero produciendo un
efecto farmacológico.
Conceptos
de los diferentes tipos de antagonistas.
Los
antagonistas no competitivos son
substancias que tienen efectos farmacológicos
antagónicos, pero no ocupan un mismo receptor. (alcohol vs. cafeina) Los antagonistas
competitivos son substancias que compiten
por la ocupación de un receptor, no permitiendo
que el otro lo ocupe, pero no producen una acción farmacológica aunque se
manifiesten sus efectos farmacológicos. Los antagonistas
competitivos irreversibles son
substancias que ocupan en
forma competitiva un receptor, pero debido
a sus enlaces covalentes no se
separan de éste, no permitiendo que haya
acción farmacológica, hasta que se renueven
sus moléculas receptoras. (órganofosforados)
Los antagonistas competitivos reversibles son
substancias que ocupan en forma competitiva un receptor pero
lo desocupan facilmente, el mantenimiento
de su acción farmacológica esta relacionado con
los factores de depuración. (Beta bloqueadores adrenérgicos)
Curvas
de concentración-efecto, unión con los agonistas al receptor.
La
concentración de un fármaco produce al principio un efecto directamente proporcional
a la concentración, pero a medida que se aumenta la dosis, el efecto disminuye
hasta no producir más efecto, debido a que todos los receptores están ocupados,
por ésto mayores dosis son inútiles y pueden producir toxicidad.
Respuesta
de un agonista frente a concentraciones elevadas de un antagonista competitivo.
En
presencia de una concentración fija de
agonista, las concentraciones elevadas de
un antagonista competitivo inhiben en
forma progresiva la respuesta del
agonista, las concentraciones elevadas del antagonista impiden producir
una respuesta completa.
Implicaciones
terapéuticas que tienen el antagonismo farmacológico competitivo y no
competitivo.
El
grado de inhibición que produce un
antagonista depende de la concentración del
anta- gonista no unido, por lo tanto
una dosis fija de un antagonista
competitivo tiene amplias variaciones terapeúticas,
por lo que debe ajustarse la dosis en forma individual. La
concentración del agonista (receptores endógenos)
que compite por la unión a los
re- ceptores, puede variar deacuerdo a diferentes estados fisiopatológicos lo
que influye en la res- puesta terapeútica. Los antagonistas
competitivos irreversibles, debido a su
afinidad y formación de enlaces covalentes,
tienen una duración de su acción
independiente de la velocidad de depuración
y dependiente de la renovación de moléculas
receptoras.
Concepto
de: agonistas parciales, agonistas totales y antagonistas competitivos puros.
1.
Los agonistas parciales aunque modifican
la conformación del receptor, no lo
activan totalmente, produciendo una respuesta menor a la máxima,
esto no se debe a su menor afinidad por los receptores ni a una ocupación
parcial de los receptores, sino a que tienen una eficaciadisminuida.
Farmacológicamente se parecen a los antagonistas competitivos.
2.
Los agonistas totales son los que producen una respuesta
máxima al ocupar todos los re- ceptores y cambiar la conformación del receptor
iniciando la acción farmacológica.
3.
Los antagonistas competitivos puros, impiden que los
agonistas ocupen el receptor para producir una respuesta, a la vez no cambian
la estructura del receptor, no interactuan, ni lo activan. Un antagonista
competitivo inhibe de manera progresiva la respuesta del agonista, hasta que de
acuerdo a la dosis evitan por completo su respuesta y viceversa.
Conceptos
de : Acoplamiento (biofase), eficacia, sensibilidad.
1. Acoplamiento.- Es el proceso de transducción entre
la ocupación de los receptores y larespuesta del
fármaco, su eficacia esta
determinada por el ambiente
iónico y los componentes celulares y elreceptor.
2. Eficacia.-
Es la
relación entre la ocupación de los
sitios de los receptores y la
respuestafarmacológica, se refiere a la variación entre la capacidad de
producir una máxima acción farmacológica o anularla, esta condicionada por la
capacidad de acoplarse del medicamento.
3. Sensibilidad.-
Se refiere
a la capacidad del receptor de
producir una respuesta farmaco- lógica. Con la menor
estimulación una mayor respuesta.
Concepto
receptores no ocupados.
Se
presume la presencia de receptores no ocupados, cuando a una concentración
menor de agonista (que no origina ocupación completa de receptores) produce una
respuesta farmacológica máxima. Sirve para explicar los conceptos de:
concentración, afinidad, eficacia, sensibilidad.
Tipos
de antagonismo farmacológico.
1. Antagonismo farmacológico: Es cuando se produce la anulación de una
respuesta por la ocupación de los receptores, anulando su acción farmacológica.
(acetilcolina – organofosfo- rados), puede ser: no
competitivo y competitivo, este a su
vez puede ser reversible e irreversible.
2. Antagonismo
fisiológico: Es
cuando se produce la anulación de la
respuesta debido aefectos farmacológicos opuestos
y no a la ocupación de receptores similares, generalmente por estimulación de
vías regulatorias endógenas contrarias. (adrenalina – sedantes)
3. Antagonismo químico: Es cuando se inactiva la respuesta, no por
la ocupación competitiva de los receptores, sino por
inactivación química entre ambas diferentes
substancias. (an- tiácidos), no producen ni efecto, ni acción
farmacológica.
Los antídotos son
substancias o fármacos que actuan para revertir los efectos tóxicos como
antagonistas fisiológicos o químicos.
Concepto
de la clasificación farmacológica de acuerdo a los receptores.
Existen
acciones farmacológicas que se producen
debido a la estructura química de los
agonistas y antagonistas y la ocupación selectiva de los receptores, por lo
tanto los que tienen lamisma estructura química
base, se los puede agrupar y
clasificar de acuerdo a su acción
far- macológica, expresada por la ocupación de un cierto tipo de
receptores. (Beta 1 estimulantes)
Relación
existente entre dosis y respuesta clínica.
De
acuerdo a la potencia del fármaco y a su eficacia máxima, se pueden producir
diferentes tipos decurvas de respuesta clínica de acuerdo
a la dosis utilizada en los pacientes. Para hacer una
terapéutica adecuada, se debe tomar en
cuenta, la interacción de los receptores y
el fármaco, su variación de sensibilidad, potencia y eficacia máxima.
Conceptos
de: potencia farmacológica y eficacia máxima.
1. La potencia farmacológica: Es la característica del medicamento,
cuando a menor dosis (menor ocupación
de receptores) produce una
mayor acción farmacológica,
esta determinada por la afinidad con el receptor y demostrada por la
ubicación de la curva en el eje de las abscisas, es relativa por estar
influenciada por la vía de administración, absorción, distribución y depuración
ensangre o
sitio de acción. Se relaciona con la Dosis Efectiva 50.
2. La eficacia máxima: Es la capacidad de producir una respuesta
máxima, que se puede al- canzar con dosis acumulativas y esta determinada por
las características del receptor y limi- tada por sus efectos
tóxicos.
Características
de la representación gráfica de la relación del efecto de un fármaco en función
de la dosis o su concentración.
La
representación de la curva puede ser hecha en escala lineal o aritmética,
tomado entonces la forma de una hipérbola rectangular. Las
curvas de dosis respuesta en general
se diagraman en escala semilogarítmica,
relacionando la respuesta en función del logaritmo de la dosis o
concentración del fármaco empleado, lo que produce una curva sigmoidea
o en S itálica.
Relaciones
entre dosis y respuestas cuantales.
Las
respuestas cuantales implican la aparición de una respuesta del todo o nada por
lo que para ser graficadas se toma en cuenta el % de la
población en la que se produce el efecto y tiene generalmente la forma hiperbólica.
Características
de las curvas de dosis – efectos cuantitativos.
Son
curvas que reflejan la respuesta porcentual que tienen los
individuos cuando se les admi- nistran diferentes dosis del
mismo fármaco. Generalmente esta representada
por la curva de Gauss de variación normal.
Pacientes
a iguales dosis administradas producen curvas de dosis- respuestas graduales
distintas.
Porque
la potencia farmacológica y eficacia máxima de
un fármaco es distinta en relación a la respuesta de cada paciente en
particular.
Que
implica la pendiente de las curvas de dosis respuesta graduales?
1. Curvas
de pendiente normal: Aquellas que producen una curva
en S itálica inclinada a semejanza de
una curva logarítmica, tiene una
dosificación más difícil, pero son más
seguras.
2. Curvas de pendiente pronunciada: Aquellas en que la respuesta a la acción de
los medica- mentos se hace por la sumatoria de efectos o cuando el efecto
aparece solo al ocuparse la mayoría de los receptores,
esto hace más fácil la dosificación
del fármaco, son más inseguras.
Que
significado tiene DE50, DT50, DL50
1.
Se llega a la Dosis Eficaz Media cuando el 50% de una
población tiene el efecto terapéutico deseado.
2.
Se produce una Dosis Tóxica Media cuando
el 50 % de la población administrada
tiene efectos tóxicos.
3.
Se llega a la Dosis Letal
Media cuando el 50% de una
población muere por los efectos tóxicos del
fármaco.
Porqué
la variación de la sensibilidad a los fármacos.
1. Alteración
de la concentración del fármaco. Esta
influenciada por la velocidad de absorción,
distribución, biotransformación y ex- creción que
produce un paciente sobre el fármaco, puede predecirse de acuerdo a la edad, el
sexo, peso y alteraciones patológicas como la insuficiencia renal o hepática,
etc.
2. Variación
de concentración de un grupo receptor endógeno. El fármaco puede ser agonizado o
antagonizado por productos propios de nuestro orga- nismo.
3. Alteraciones
en el número y función de los receptores. La función y el número de receptores pueden
cambiar en nuestro organismo, debido a la acción de diferentes hormonas
producidas en forma normal o patológica en nuestro cuerpo.
4. Cambios
en los componentes de la respuesta distal a un receptor. Existen causas patológicas
que si no se modifican no permiten
la acción de algunos medicamentos.
Para
que sirven los mecanismos farmacodinámicos de señalización.
Sirven
para explicar los procesos moleculares que transforman las
señales extracelulares en mensajes intracelulares, estos controlan las
diferentes funciones celulares.
Como
se producen los mecanismos de señalización de transmembrana.
En
la mayor parte de las señalizaciones
transmembrana existen familias de proteinas
que hacen de receptores en la superficie y en el
interior de las células, además de enzimas y otros componentes que: generan,
amplifican, coordinan y terminan las señales por medio de receptores mensajeros
químicos secundarios en el citoplasma.
Mecanismos
de señalización que existen.
1.
Receptores intracelulares que regulan la expresión genética (Corticoides)
2. Enzimas transmembranas reguladas por ligandos (Insulina)
3. Canales con compuertas de ligandos (Acetilcolina)
4. Proteina G y Mensajeros secundarios (AMPc)
2. Enzimas transmembranas reguladas por ligandos (Insulina)
3. Canales con compuertas de ligandos (Acetilcolina)
4. Proteina G y Mensajeros secundarios (AMPc)
Características
de cada mecanismo de señalización.
1.
El “compuesto liposoluble de señal” del primer mecanismo cruza la membrana
plasmática y regulala transcripción de génes
específicos.
2.
El “compuesto de señal” del segundo mecanismo se une al dominio extracelular de
una en- zima de transmembrana y desencadena la actividad enzimática en
el
citoplasma.
3. El “compuesto de señal” del tercer
mecanismo se une al conducto iónico y regula en forma directa suapertura. 4.
El “compuesto señal” del cuarto mecanismo se une a un receptor de la superficie
celular que estaenlazado a una enzima efectora en el interior de la
célula, una proteina G.
Características
de los mensajeros secundarios comprobados.
1.
El AMPc: Media en la mayoría de las respuestas hormonales como en la
movilización de la energía almacenada o conservación de agua por el riñon.
2. El Calcio y Fosfoinosítidos: Media en la estimulación hormonal de la hidrólisis de fosfoino- sítidos, como en hormonas, neurotransmisores, factor de crecimiento uniéndose a proteinas
G o tirocinasas.
3. El GMPc: Es un mensajero especializado, especialmente de la mucosa intesinal, el músculo vascular liso, tiene un mecanismo paralelo al AMPc.
2. El Calcio y Fosfoinosítidos: Media en la estimulación hormonal de la hidrólisis de fosfoino- sítidos, como en hormonas, neurotransmisores, factor de crecimiento uniéndose a proteinas
G o tirocinasas.
3. El GMPc: Es un mensajero especializado, especialmente de la mucosa intesinal, el músculo vascular liso, tiene un mecanismo paralelo al AMPc.
Como
interactuan los mecanismos de señales en las células del organismo?
Las
vías de señalización de AMPc, calcio
y fosfoinosítidos se oponen entre sí
en algunas células y son complementarias en otras.
Efecto
de la fosforilación en la señalización con mensajeros secundarios.
Las
señalizaciones con mensajeros secundarios casi siempre comprenden una fosforilación
reversible, que desempeñan una función clave en la regulación de
receptores, las modificaciones covalentes se producen por dos funciones: la amplificacion y
la regulación flexible
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